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Cell专题:发现数百个与T细胞有关的新基因

时间:2012-12-01 浏览次数:1163

摘要:

纽约大学医学院的研究团队进行了一个浩大的工程,对引发克罗恩病、多发性硬化症和关节炎等炎症疾病的 T 细胞进行了研究,揭示了这种细胞的分化过程及其影响临床症状的机制。 “我们发现了数百个与 T 细胞功能和发育有关的新基因,”文章共同作者,纽约大学基因组和系统生物学中心的副教授 Richard Bonneau 说。

 

 

Cell:发现数百个与T细胞有关的新基因

纽约大学医学院的研究团队进行了一个浩大的工程,对引发克罗恩病、多发性硬化症和关节炎等炎症疾病的T细胞进行了研究,揭示了这种细胞的分化过程及其影响临床症状的机制。

“我们发现了数百个与T细胞功能和发育有关的新基因,”文章共同作者,纽约大学基因组和系统生物学中心的副教授Richard Bonneau说。“这一成果拓展了我们对免疫系统自我攻击类疾病的理解,为相关新药研发提供了基本框架。”

这些T细胞具有抵抗感染的作用,同时也可能引发炎症损害组织,导致多种常见的炎症疾病。在以免疫细胞为基础的癌症治疗中,T细胞也非常关键。T细胞种类很多,而许多疾病的核心问题都与干细胞分化为T细胞的机制有关。

“我们为了解炎症性T淋巴细胞已经进行了多年的努力,”领导这项研究的纽约大学医学院分子免疫学教授Dan Littman说,“这些细胞能保护我们免受微生物侵害,但同时也可能引起自体免疫疾病。”

“我们很幸运能够组成一个包括免疫学家、计算机生物学家和基因组专家的研究团队,一起来揭开T细胞之谜。从前我们所知的影响T细胞功能的基因很少,而现在我们发现了数百个新基因可供进一步研究。我们希望这些新分子能够成为相关疾病的‘阿喀琉斯之踵’,使这些疾病能够被药物一击致命。”

这项发现发表在zui近一期的Cell杂志上,为了解T细胞调控网络如何调节基因组表达打下了基础,T细胞通过这样的调控网络将多种环境刺激因素与大量基因表达了起来。这种大型网络是T细胞前体或干细胞决定其分化的必要核心。此外,研究人员通过计算机技术构建了调控网络的模型,可用于预测基因抑制药物对不同T细胞的影响,帮助人们开发新的治疗手段抵御相应疾病。

研究人员针对T-helper 17细胞(Th17)进行了研究,揭示了染色体上数千基因表达的调控机制。此前有研究表明Th17细胞与炎症疾病有关,并确定了其中涉及促炎症疾病的数百个基因。在这项研究中,研究人员将这些基因一一标注在细胞发育的时间轴上,并将这些信息整合入了一个完整的基因互作模型。

研究人员采用系统生物学方法,集中检测了多种生物大分子,并获取了细胞中的多种相互作用。该研究总共包括450组数据,每一组数据都包括了基因表达、染色质结构和横跨数百万位点的基因-染色体互用信息。这样全面性的研究使人们得以在一个更广阔的水平上认识关键性的生物学过程,这就好比从整体上研究汽车功能而非单独关注头灯、刹车或者驾驶杆之类的部件。

为了从这样大量的数据中提取到有意义的结果,研究人员利用统计学技术在海量数据中建立了细胞调控网络的模型。随后,他们通过进一步的小鼠实验来验证该模型的准确性。他们在小鼠模型中找到了人类疾病的启示,发现了炎症疾病为何与大量基因有关的原因。研究人员通过模型鉴别了影响两千多种基因表达并在Th17细胞调控中具有重要作用的基因。他们发现细胞调控网络的核心集中了与炎症疾病有关的大量基因,这些基因是在Th17细胞中控制基因表达或不表达的齿轮。这项研究将帮助人们开发控制炎症的新治疗方法。

原文摘要:

A Validated Regulatory Network for Th17 Cell Specification

Th17 cells have critical roles in mucosal defense and are major contributors to inflammatory disease. Their differentiation requires the nuclear hormone receptor RORt working with multiple other essential transcription factors (TFs). We have used an iterative systems approach, combining genome-wide TF occupancy, expression profiling of TF mutants, and expression time series to delineate the Th17 global transcriptional regulatory network. We find that cooperatively bound BATF and IRF4 contribute to initial chromatin accessibility and, with STAT3, initiate a transcriptional program that is then globally tuned by the lineage-specifying TF RORt, which plays a focal deterministic role at key loci. Integration of multiple data sets allowed inference of an accurate predictive model that we computationally and experimentally validated, identifying multiple new Th17 regulators, including Fosl2, a key determinant of cellular plasticity. This interconnected network can be used to investigate new therapeutic approaches to manipulate Th17 functions in the setting of inflammatory disease.

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